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赵向府
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难度：★★★☆☆类型：内分泌与激素失衡字数：6,
??上期回顾：功能医学专业分享
雌激素代谢失衡的功能医学干预（上）
功能医学对雌激素代谢失衡病因的探
功能医学最重要的思维模式的转变，是以疾病为中心转化为以人为中心。检查和评估重点是寻找疾病发生发展的原因、病理基础和发病机制，力争从病因上解决问题，祛除导致疾病发生的内在生理失衡、恢复器官的正常生理功能，而不是仅仅明确疾病的诊断，控制疾病的症状。功能医学干预的最终目的不仅是没有疾病，而是维持器官功能处在与年龄、性别相匹配的一个最佳生理状态，追求的是全身心的健康。概况起来就是“两个核心、五个引起疾病的环境因素和七大生理失衡”。目前认为几乎所有的慢性病都和“两个核心“相关，就是该有的不足而不该有的太多。比如不该有的毒素、过敏原、微生物、不适当的营养、压力等，通过影响基因的表达、蛋白的组化、代谢的失衡及表观遗传学的改变，继发七大系统的生理失衡，最终导致疾病的发生。下面分析五个潜在致病因素在雌激素代谢失衡中的作用。
1、毒素及环境荷尔蒙
现代社会由于工业废物排放、垃圾焚烧、农药使用、动物饲料添加、以及一些日常生活中装修材料、化妆品、清洁剂、药品使用等都会导致环境毒素的暴露和吸收。环境毒素中有一种非常重要的是环境荷尔蒙（内分泌干扰物），进入人体后会干扰体内正常的激素发挥作用，可以与受体结合模拟体内正常激素的作用或阻断正常激素的作用，还可以直接刺激或抑制内分泌系统，导致内分泌系统失调，进而阻碍生殖、发育，甚至引发恶性肿瘤等。
目前环境雌激素已成为一个新兴的严重威胁健康的致病因素，在全球许多地方的地下水和靠近废水处理厂的水源中都检测到污染水中的雌激素，对人类健康构成了严重威胁：
1、与女性的乳腺癌和男性的前列腺癌有关；
2、扰乱鱼类的生理功能并影响家畜和野生动物的生殖发育；
3、影响植物的根和茎的发育、开花和萌芽等。
人类即使没有直接接触也会通过食用这些动植物来源的食物而受到健康威胁。研究还发现环境中人工合成雌激素，例如：乙炔雌二醇，比天然雌激素在环境中更持久，因此造成的伤害也会更持久。我们日常生活中环境雌激素的主要来源包括：工业污染、医疗垃圾、生活垃圾、动物饲料添加剂、动物排泄物、污水、工业矿泥，灌溉用水的污染等等。现代社会肿瘤高发、不孕不育高发与环境污染有不可分割的关联。
功能医学可以通过检测环境荷尔蒙、营养与毒性元素、毒性元素清除试验及肝脏毒素代谢分析等来了解体内是否有环境荷尔蒙及重金属的超标。环境荷尔蒙会影响荷尔蒙代谢及平衡，导致儿童性早熟、卵巢功能下降、不孕，诱发子宫内膜异位、子宫肌瘤、多囊性卵巢综合症，甚至乳癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌等，以及男性精子数量减少、不育等。重金属超标对人体也存在多方面的危害，包括：基因毒性、内分泌系统毒性、免疫毒性、神经系统损伤、线粒体毒性等。重金属容易在脂肪组织沉积，而大脑是脂肪组织富集的器官，因此重金属蓄积特别容易引发神经系统症状，比如焦虑、抑郁、失眠、记忆力下降、大脑退化等。重金属镉(Cd)是一种普遍存在的食品污染物，水稻是吸收镉最强的谷类作物，年我国农业部的调查显示稻米中镉超标率为10.3％，而稻米又是65%中国人的主食，所以镉的污染也是一个非常重大的公共卫生事件。目前研究发现镉还是一种可以诱导雌激素样反应的内分泌干扰物，能够在啮齿动物中产生雌激素效应，包括子宫和乳腺组织的增生，体外研究发现镉可以在对雌激素有反应的乳腺癌细胞系中模拟雌二醇的作用，而这些效应可以被特定的雌激素受体拮抗剂所抑制，表明这些效应可能是通过雌激素受体介导的。而在体内某些特定的靶器官，镉(Cd)暴露引起的类雌激素反应还可以通过雌激素反应原件（ERE）调控基因表达来介导。
毒性元素超标的干预措施主要包括：减少毒性元素的继续暴露，修复肠道，支持肝脏代谢及重金属螯合排毒。需要注意，若需要重金属螯合排毒，治疗前首先需要修复肠漏，调整肠道菌群失衡，祛除便秘、排除肾功能不全等，同时通过补充肝脏解毒所需的营养物质、维生素、微量元素、抗氧化剂、辅因子、共轭剂等，支持肝脏代谢。重金属螯合过程中一定要保证肝脏代谢的功能和肠道的健康，同时配合饮食的干预，支持重金属尽快代谢排出体外。
图1:肝脏解毒路径与所需营养物质
2、过敏原及微生物
在雌激素的代谢中肠道菌群也发挥着重要的作用，雌激素通过第二阶段的糖醛酸化反应把与醛糖酸结合的雌激素通过胆汁排入肠道，但如果肠道菌群失衡，坏菌增多，就会产生大量的β-醛糖酸分解酶，使通过肠道的醛糖酸-雌激素结合物分解，使雌激素解离出来并经由肠肝循环再吸收，从而增加雌激素暴露风险，比如高脂肪低纤维素饮食就会增加β-醛糖酸分解酶的活性。干预措施包括：改善饮食结构、杀肠道坏菌、补充益生菌等，还可以通过补充营养素如钙-D-葡糖二酸钙来抑制肠道有害菌活性，钙-D-葡糖二酸钙还可以与机体不需要的雌激素和环境毒素结合，促进其尽快排出体外而不再被重吸收，从而支持身体消除过量的类固醇激素和毒素。钙-D-葡糖二酸钙在各种植物食品如西兰花、卷心菜、羽衣甘蓝、苹果、橙子和葡萄柚中大量存在，也可以通过食物摄取。
肠道菌群和免疫系统关系密切，肠道除了是重要的消化吸收器官外，还是人体最大的免疫器官，肠粘膜下淋巴系统有近一半的免疫细胞附着，产生了人体大约80%的抗体。肠道菌群如果失衡就会导致肠道屏障作用减弱、肠漏，诱发慢性食物敏感，过多的抗原抗体复合物就会激活免疫系统，导致免疫系统的失衡。雌激素作为一类重要的性腺类固醇，也证实能够直接调节机体免疫反应，雌激素代谢失衡也与一些自身免疫性疾病相关，这可能也是女性自身免疫性疾病发病率高的原因之一。
通过尿液有机酸代谢的肠菌丛平衡检测可以方便快捷的检测有无肠道菌群的失调，有机酸代谢检测的指标大部分是氨基酸与细菌发酵所形成的代谢产物。比如当摄入过多的防腐剂、甜食，滥用抗生素导致肠道菌群失衡、肠道消化吸收能力下降，而肝脏解毒能力滞后或一些辅助解毒的氨基酸、微量元素不足，体内就会出现这些代谢产物的蓄积。需要注意的是解读检测结果时，需与患者的病史及其他临床症状相结合来考虑，比如：如果氨基酸摄入不足，原料不够，检测结果可能是正常。犹如一部机器不动时发现不了哪里出了问题，只有添加原料以后才发现有很多故障。此外还需结合其他临床症状判断，比如很多肠道霉菌超标的患者会合并便秘、反复口腔溃疡、霉菌性阴道炎、脚气、灰指甲、疲乏、脱发等症状，喜欢甜食也容易导致霉菌的过度生长。肠道菌群失调往往与胃酸分泌不足有关，而胃酸分泌不足的原因有高龄、长期应用质子泵抑制剂、饮酒、慢性压力等，胃酸分泌不足还会导致维生素B12、镁、钙、锌等吸收不良。所以我们解读这些指标时看的不仅仅是单项指标，要综合考虑，找到根源，解决病因。
肠道菌群失衡的干预功能医学有经典肠道5R肠道调理方案：
祛除（Remove）：祛除敏感、促炎食物，减缓压力，减少环境毒素暴露；祛除肠道坏菌及霉菌：草本杀菌（Biocidin）+制霉菌素（Nystatin）；
替代（Replace）：恢复消化功能，补充消化酶及胃肠因子，促进胃酸、胆汁正常分泌；
再接种（Reinoculate)：补充益生菌、益生元、后生元、FMT，重建肠道菌群；
修复（Repair）：修复肠漏，消除炎症，提高营养，补充必需氨基酸、锌、多种维生素、微量元素等；
再平衡（Rebalance）：舒缓压力，调节情绪，保持健康的生活方式。
3、营养失衡与雌激素代谢
体内各种激素的合成、代谢和发挥作用都需要多种营养素的参与，而许多营养元素又可以调节激素的作用，通过纠正营养失衡可以平衡激素合成、促进激素代谢、改善激素作用效果。功能医学可以通过有机酸代谢、营养元素分析、抗氧化维生素分析等来判断体内有无营养元素的失衡。
雌激素是以胆固醇为前体合成的，而且合成、代谢、发挥作用的过程需要多种营养元素的参与，当处于营养缺乏或慢性消耗时，机体最先牺牲的就是生殖系统。比如过度的节食、运动减肥或慢性疾病消耗，导致营养元素缺乏时，HPO轴最先受到影响，出现性激素合成障碍，女性出现月经紊乱甚至闭经。这在过度节食和患厌食症的女性中非常常见。通常神经性厌食患者也会伴随着乳房发育不良，第二性征减退等症状。如果长期的营养不良，身体长期处于低雌激素水平状态，最终会出现卵巢早衰，子宫缩小的症状。相反，如果营养过剩，脂肪过多堆积也会导致雌激素失衡。由于脂肪组织中含有丰富的芳香化酶，能催化睾酮转变为雌激素，因此肥胖会导致体内雌激素水平增高，增加雌激素敏感肿瘤风险；同样肥胖的男性也会产生更多的雌激素，而睾酮水平降低，会导致男性的乳腺发育、性欲下降等；肥胖还会增加炎症因子水平，导致男性前列腺增生与肿瘤；另外，肥胖还会诱发胰岛素抵抗，降低性激素结合球蛋白（SHBG）水平而导致有活性的游离雌激素水平升高，增加雌激素的暴露。对于肥胖合并雌激素优势的患者干预措施包括：
?控制体重，减轻胰岛素抵抗；
?应用芳香化酶抑制剂减少组织内雌激素的合成；
?应用植物黄酮、姜黄素、木质素、染料木碱等拮抗雌激素。
图2：平衡压力方案
4、压力与雌激素代谢
其实对人体来说适度短期的压力是有积极作用，但如果压力过度或持续存在就会对人体造成损害。肾上腺是应对压力的主要器官，压力使肾上腺合成大量压力激素皮质醇，同时性腺轴受抑制，孕酮合成减少，无法平衡雌激素，导致雌激素相对优势；压力会影响消化系统，抑制胃酸分泌，抑制胃肠蠕动，导致消化吸收能力下降，营养元素不足，影响激素的合成代谢及发挥作用；同时压力也会导致肠道菌群失调，影响雌激素清除；压力还会增加肝脏解毒负荷，影响雌激素在肝脏的正常代谢。
通过检测压力荷尔蒙节律可以评估个体的压力状况，需要采集4个点的唾液检测皮质醇的浓度，同时检测抗压激素脱氢表雄酮（DHEA）的水平了解机体对压力的代偿情况。通过精确的评估可以有针对性的给与干预，帮助患者缓解压力。压力激素较高者，可以给予复合B族维生素促进肝脏对压力激素的代谢；补充茶氨酸可以减少应激时的交感神经反应，增加多巴胺、血清素水平，改善情绪舒缓神经；磷脂酰丝氨酸可以辅助降低应激时血清皮质醇水平，降低压力感受度，改善情绪，增强记忆；南非醉茄又称为印度人参，有抗炎、抗抑郁、抗疲劳作用，还有调节免疫、保护心血管、降血压的作用。对肾上腺疲乏的患者可以补充DHEA、孕烯醇酮、小牛肾上腺素、酪氨酸支持肾上腺功能。针对不同的个体需要结合患者症状和检测结果制定不同的干预方案。
二、功能医学对雌激素代谢失衡的整体干预策略
功能医学把人看成一个整体，人体的七大系统是网络般紧密链接，所以干预前一定要先整体、全面评估，然后确定主要矛盾在哪里，制定合适的干预方案，并密切的随访，根据患者的治疗反应不断的调整。
图3：功能医学整体干预
生活方式干预，纠正雌激素代谢失衡。
?饮食：调整饮食结构，减少高脂肪、精制碳水化合物摄入，增加豆类、十字花科蔬菜、高纤维食物的摄入，减少刺激性食物及咖啡和茶的摄入，研究表明，每天摄入超过两杯的咖啡可能会增加女性体内雌激素水平；
?戒烟：减少烟草中的环境毒素及自由基氧化损伤；
?运动：选择合适的运动，保持理想体重，脂肪组织的减少可以减少芳香化酶的产生，减少雌激素在脂肪组织的合成，已经证明，适度的运动可以调节更年期的荷尔蒙失衡；
?减压：长期压力过大引发的肾上腺疲劳可导致孕激素缺乏，无法平衡相对过多的雌激素。
第二步是功能性营养素的补充，补充体内必须的营养素、维生素、微量元素的不足，将机体内环境提升到最优的水平，优化人体自身代谢系统、免疫系统、抗氧化防御系统、以及修复系统，从而达到纠正生理失衡、恢复健康，预防疾病发生、延缓衰老的目的。调节雌激素代谢常用的营养素主要包括：
?基础抗氧化：复合维生素B、鱼油、天然维生素E、镁、维生素C等；
?调节雌激素代谢转化：吲哚甲醇(Indole-3-Carbinol，I3C)和/或二吲哚甲烷（DIM），黑升麻、红花苜蓿、贞洁莓（chasteberry）提取物等，可以调节肝脏第一阶段雌激素代谢，促进有益的2-OHE1生成，减少促炎的16α-OHE1生成；
?清除雌激素的天然食物：朝鲜蓟、石榴、西洋菜、绿茶等；
?抑制芳香酶的天然产物：植物黄酮、槲皮素、甘草、葡萄籽提取物、白藜芦醇等；
?脱氢表雄酮（DHEA）：DHEA是孕激素、雌激素和雄激素的前体，也是重要的“抗压荷尔蒙”，尤其适用于有慢性应激压力者。需注意的是，由于个体差异很大，因此营养补充剂的使用应根据每个人的身体情况进行个性化设计，应用功能医学检测指导干预方案。
针对更年期的患者也有完善的生物一致性荷尔蒙替代方案和健康生活方式的指导。绝经后女性身体失去了荷尔蒙的保护，慢性疾病风险逐年增加，因此，健康生活方式尤为重要。如果更年期症状（潮热、盗汗、情绪不稳、失眠等）比较明显或对生活质量要求比较高、有抗衰老需求，可以在专业的医生指导下，评估风险，科学合理的应用荷尔蒙替代，同时还可以联合其他营养素来协助改善症状，如果合并失眠、情绪问题可以适当补充GABA、牛磺酸、磷脂酰丝氨酸、褪黑素等；潮热、盗汗症状突出的可以加用大豆异黄酮、大豆黑升麻、大黄根提取物等辅助缓解症状。
功能医学更年期管理最常用的是生物一致性荷尔蒙替代治疗。生物一致性荷尔蒙（或生物同源性激素）是指在分子结构和化学功能上和人体内的激素是完全一致的荷尔蒙。生物同源性激素会被人体恰当的利用，自然的代谢和排出，最符合人体自然的需求。生物一致性雌激素替代的剂型有多种，包括：口服、舌下含服或者经皮给药，不同的剂型吸收、利用和代谢转化的效率不同，需要结合患者的年龄、激素水平、慢病风险、血栓风险及个体基因的差异等，选择合适的剂型和剂量。从目前来看，生物一致性荷尔蒙替代是一个非常安全有效的改善更年期症状、提高更年期女性生活质量、抗衰老的干预措施，但应用前必须全面的评估，有明确的应用指征，专业医生的指导，并定期复查相关指标，原则是尽量应用最小的剂量达到最佳的治疗效果，同时避免荷尔蒙替代治疗相关的风险比如血栓及肿瘤等。
总之，雌激素是人体非常重要的性荷尔蒙（尤其是女性），维持雌激素代谢平衡对全身的健康至关重要。由于雌激素的代谢受许多因素的影响，在具体的临床干预时一定要全面评估患者的遗传倾向、生活方式、环境毒素、压力、临床及功能医学检测结果等，寻找疾病发生的原因，制定个体化的干预方案，给予精准干预，最终目的是祛除疾病发生的内环境，纠正生理失衡。对于已经进展到疾病状态，出现临床病理改变或结构异常，比如肿瘤，此时就需要积极的临床治疗（手术、放疗、化疗等），同时可以联合功能医学，减少手术及放化疗的副作用，增加耐受性，提高生命质量，同时避免肿瘤复发或再发其他肿瘤。对于更年期女性，生物一致性荷尔蒙替代疗法（HRT）是缓解更年期症状、提高女性生活质量、抗衰老的最有效方法，需要注意荷尔蒙替代治疗前一定要评估雌激素敏感肿瘤的风险并定期复查，在保证疗效的同时最大程度的避免风险。
不论对于慢性病还是肿瘤，预防都是最好的治疗，人体的疾病都是一个从量变到质变逐步发展的过程，为了维护健康我们一定要学会尽早
